GM2神经节苷脂沉积症是由于β-氨基己糖苷酶 A（Hex A）缺失导致的遗传性疾病。Hex A由两个亚基构成，α亚基由HEXA基因编码，β亚基由HEXB基因编码。HEXA基因突变导致的疾病称为Tay-Sachs 病，HEXB基因突变导致的疾病称为Sandhoff病。Hex A的残余活性决定疾病的严重程度，如果残余活性低于正常值的0.1%，症状将在婴儿时显现。成年早期发作的患者体内酶活性为正常值的2%~4%，目前没有获批疗法。

 

TSHA-101利用AAV9病毒载体，递送一个创新双顺反子转基因，它利用P2A自我切割连接子将HEXA基因和HEXB基因连接起来，这一转基因在同一启动子的驱动下，可以保证使用一个载体，以1：1的比例表达Hex A的两个亚基。

 

基于自然疾病历史数据，通常无症状GM2神经节苷脂沉积症患者体内的Hex A水平在正常水平的5%。早期临床试验结果显示：

 

在一名Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治疗1个月时达到正常水平的190%，在3个月时达到正常水平的288%，代表着比无症状患者通常的5%提高了38倍和58倍。

 

在一名Tay-Sachs 病患者中，接受治疗1个月后Hex A酶活性达到正常水平的25%，与无症状患者通常的5%相比提高了5倍。

 

在安全性方面，初步数据显示TSHA-101耐受性良好，没有出现与药物相关的严重不良事件。接受治疗的Sandhoff病患者在接受治疗3个月后表现出临床改善，被认为可以回家。回到家后这名未接种新冠疫苗的患者接触到一名出现上呼吸道感染症状的家庭成员（可能为COVID-19），患上肺炎而住院，在住院期间感染上耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。今年1月14日，该患者因为肺炎和MRSA感染而去世。临床试验主要研究者的初步评估认为这一死亡与在研药物无关，独立数据安全监查委员会预计近期将做出最终决定。